Rezultate

Rezultate anul 2016

Tratamentul postoperator al pacientelor cu endometrioză

Opțiunile tratamentului medicamentos al endometriozei includ: terapia hormonală, inhibitorii de prostaglandin-sintetază, dispozitivele intrauterine cu levonorgestrel, contraceptivele orale combinate, agoniștii de GnRH (gonadotropin releasing hormone), progestogenii și antiprogestogenii.

Terapia hormonală

Terapia hormonală pentru endometrioză este eficace în reducerea sau chiar eliminarea durerii [1]. Mecanismul principal de acțiune este inhibarea producției de estrogeni [1]. Succesul tratamentului hormonal în endometrioză depinde de tipul și localizarea leziunilor endometriozice. Implanturile endometriozice peritoneale superficiale și cele ovariene răspund mai bine la tratamentul hormonal decât leziunile profunde peritoneale și ovariene sau leziunile altor organe [1]. Terapia hormonală are o eficacitate redusă asupra aderențelor și a fertilității.

Inhibitorii de prostaglandin-sintetază (IPS)

IPS reprezintă un grup al antiinflamatoarelor non-steroidiene care inhibă producția prostaglandinelor [2]. IPS sunt eficace în stadiile inițiale ale bolii, dar își pierd eficiența pe măsură ce simptomatologia se agravează [2]. Reacțiile adverse asociate acestei clase de medicamente sunt erupții cutanate, discrazii sanguine și bronhospasm [3].

Dispozitivele intrauterine cu levonorgestrel (DIU-LNG)

DIU-LNG este o metodă contraceptivă pe termen lung care acționează printr-un nivel scăzut de levonorgestrel în circulația periferică. DIU-LNG are un efect direct prin lichidul peritoneal asupra creșterii implanturilor endometriozice [4]. DIU-LNG este utilizat ca tratament al dismenoreei, menoragiei și a endometriozei [5]. Reducerea fluxului menstrual sau chiar abolirea menstruației joacă un rol benefic în reducerea menstruației retrograde. Un studiu care a comparat DIU-LNG cu agoniștii de GnRH a demonstrat o eficiență similară ]n reducerea durerii între cele două metode terapeutice după 6 luni de tratament [6]. DIU-LNG conduce la subțierea endometrului care determină o scădere a fluxului menstrual și o incidență crescută a amenoreei.

Contraceptivele orale combinate (COC)

COC conțin estrogen și progesteron și controlează astfel dezvoltarea lunară a endometrului. COC reprezintă o opțiune de tratament pe termen lung deoarece pot reduce sau chiar elimina durerile din endometrioză [7]. Efectele adverse frecvente ale COC sunt acneea, creșterea în greutate și sângerările uterine neregulate [8].

Agoniștii de GnRH (gonadotropin releasing hormone)

Agoniștii de GnRH sunt hormoni sintetici care induc menopauza artificială prin inhibarea hormonului luteinizant (LH) și a hormonului de stimulare foliculară (FSH). Se pot administra sub formă de spray nazal, injectabil sau sub formă de implant [1]. Tratmentul cu agoniști de GnRH poate induce remisia pe termen lung a endometriozei [9]. Efectele secundare ale acestui tratament includ infertilitate, dispareunie, pierderea troficității vaginale și pierdere de masă osoasă [1]. Infertilitatea dispare după oprirea tratamentului; celelalte efecte secundare pot fi prevenite prin administrarea concomitentă a unor doze mici de estrogeni progesteron ca terapie de substituție.

Progestogenii

Progestogenii sunt analogi de progesteron sintetic care previn ovulația și sunt folosiți cu succes în tratamentul endometriozei [1]. Se pot administra sub formă de injectabila (medroxyprogesteron) sau ca dispozitive intrauterine (levonorgestrel) [1]. Efectele secundare frecvente sunt menstruațiile neregulate, instalarea amenoreei și creșterea în greutate.

Antiprogestogenii

Antiprogestogenii sunt preparate hormonale sintetice (derivați de testosteron) care induc menopauza artificială prin scăderea producției de progesteron și estrogen. Antiprogestogenii suprimă creșterea endometrului și simptomele endometriozei prin inhibarea producției de LF și FSH [1]. Efectele secundare sunt acneea, creșterea în greutate, tulburări de dispoziție și apariția caracterelor virilizante (hirsutism, îngroșarea vocii).

Pentru a stabili durata optimă a tratamentului postoperator este important să determinăm riscul de recidivă și agresivitate a bolii, obținând astfel un regim terapeutic individualizat pentru fiecare pacient. Pentru a aprecia aceste riscuri este util să studiem expresia caderinelor și a celulelor stem la nivelul endometrului.

Endometrioza se caracterizează printr-o creștere aberantă și necontrolată a țesutului endometrial. Mecanismele celulare și moleculare care sunt afectate în endometrioză sunt incomplet elucidate. Mecanismele de semnalizare celulară implicate în endometrioză se împart în cele implicate în proliferare și apoptoză, adeziune și invazie, angiogeneză și funcția imunologică.

Caderinele constituie un grup de glicoproteine transmembranare calciu-dependente care mediază adeziunea intercelulară între celulele care exprimă aceleași caderine [10]. Caderinele reprezintă un constituent important al joncțiunilor de adeziune intercelulare și sunt responsabile pentru organizarea citoscheletului în multe tipuri de țesuturi mature. Caderinele joacă un rol important în procesele invazive tumorale, precum și în procesul de metastazare al acestora [11, 12].

Caderinele sunt împărțite în trei grupuri: caderina E, caderina P și caderina N, distincte din punctul de vedere al specificității celulare și a distribuției tisulare. Caderinele E și N se leagă de β-catenină și formează un complex regulator în joncțiunile de adeziune intercelulară [13], contribuind astfel în mod crucial la menținerea arhitecturii tisulare [14].

Expresia caderinelor E și P a fost evidențiată la nivelul endometrului [15, 16]. Expresii aberante ale caderinei E și ale β-cateninei au fost înregistrate în endometrioză, dar literatura de specialitate oferă rezultate contradictorii în legătură cu nivelul și rolul acestor proteine.

O expresie redusă a caderinei E la nivelul celulelor stromale endometriale este raportată de Poncelet și colab. [17]. Scăderea expresiei caderinei E poate fi corelată cu agresivitatea și capacitatea de invazie locală a leziunilor endometriozice peritoneale [14]. Cercetarea condusă de Gaetje și colab., care a analizat leziuni endometriozice peritoneale, a evidențiat că celulele pozitive pentru caderina E nu aveau capacitate invazivă, pe când celulele negative pentru caderina E erau invazive [18]. Rezultate contrare au fost obținute de Ueda și colab., care au constatat că nu există o expresie scăzută a caderinei E în leziunile endometriozice peritoneale comparativ cu endometrul eutopic [19]; rezultate similare au fost raportate și de alte studii, care au descoperit niveluri crescute ale caderinei E atât în leziunile endometriozice cât și în endometrul proliferativ [14, 20].

Anumite studii consideră că expresia caderinei E în celulele endometriale este constantă de-a lungul ciclului menstrual [20, 21]; în contradicție cu aceste rezultate, Fujimoto și colab. evidențiază o scădere semnificativă a caderinei E în timpul fazei proliferative comparativ cu faza secretorie a ciclului menstrual [22]. Caderina E joacă un rol important în embriogeneză, în timpul gastrulației, neurulației și a organogenezei [23]. Studiile care au investigat implantarea embrionilor de șoareci au arătat că mutațiile țintite la nivelul genei caderinei E au condus la o dezvoltare embrionară deficitară [24].

Inhibarea expresiei și funcției caderinei E determină ruperea joncțiunilor intercelulare, cu pierderea consecutivă a polarizării celulare și conduce în final la inducerea invaziei și metastazării celulare [25].

Caderina P este tipul predominant de caderină prezent în peritoneu, iar nivelul caderinei P este semnificativ crescut în leziunile endometriozice peritoneale comparativ cu endometrul eutopic; caderina P poate fi incriminată în medierea adeziunii celulelor endometriale de peritoneu în dezvoltarea endometriozei [26].

Caderina N are în general rolul de a induce motilitatea celulară; de asemenea, caderina N joacă rolul de regulator al apoptozei, expresia scăzută a acestei proteine conducând la accelerarea apoptozei, pe când un nivel crescut previne apoptoza [27]. Expresia caderinei N la nivelul glandelor endometriale eutopice este crescută în timpul fazei proliferative a ciclului menstrual și este scăzută în timpul fazei secretorii [21]. Aceste constatări susțin ipoteza conform căreia caderina N contribuie la menținerea integrității endometrului în timpul fazei proliferative, iar expresia scăzută din timpul fazei secretorii inhibă adeziunea celulară pentru a permite implantarea embrionului; în lipsa implantării embrionului, nivelul scăzut al caderinei N contribuie la activarea apoptozei și la apariția menstruației [28]. Similar cu caderina E, literatura de specialitate ofera date contradictorii cu privirea la expresia caderinei N în endometrul eutopic și actopic. Poncelet și colab. raportează un nivel similar al caderinei E și N în leziunile peritoneale endometriozice și în endometrul normal [21]. În opoziție cu aceste rezultate, Van Patten și colab. remarcă un nivel semnificativ scăzut a caderinei N la nivelul leziunilor de endometrioză peritoneală comparativ cu endometrul normal proliferativ [28].

Descoperirea unor noi mecanisme fiziopatologice non-hormonale implicate în endometrioză va permite o nouă abordare a investigațiilor și a conduitei terapeutice a acestei patologii.

Celulele stem sunt celule nediferențiate caracterizate de un înalt potențial proliferativ, de o capacitate crescută de auto-regenerare și au proprietatea de a se diferenția în diferite tipuri celulare specializate [29].

În funcție de stadiul de dezvoltare, celulele stem se împart în două categorii: celule stem embrionare (CSE) și celule stem adulte (CSA).

Celulele stem se pot clasifica în funcție de capacitatea lor de a se diferenția în difierite tipuri celulare. Diferențierea se definește prin modificarea fenotipului celular datorată expresiei genelor asociate cu funcția celulară; capacitatea de diferențiere a celulelor poartă denumirea de potență [30]. Celulele stem totipotente sunt complet nediferențiate și sunt capabile să genereze toate structurile celulare embrionare (endoderm, mezoderm și ectoderm), precum și structurile extra-embrionare (trofoblast, placentă și membrane extra-embrionare), zigotul fiind un exemplu semnificativ în acest sens. CSE sunt celule stem pluripotente, capabile să genereze toate straturile tisulare embrionare (endoderm, mezoderm și ectoderm), dar nu și țesuturi extra-embrionare [31]. Pe măsură ce ciclul celular reproductiv progresează, potența celulară scade, iar celulele devin multipotente (capabile de diferențiere spre anumite linii celulare specifice) sau unipotente (capabile de diferențiere spre un singur tip celular) [32].

CSE sunt celule stem pluripotente care își au originea la nivelul blastocistului. CSE comportă un potențial proliferativ crescut pe termen lung și capacitate remarcabilă de auto-regenerare, având posibilitatea de a se diferenția în orice tip de celulă atât „in vivo” cât și „in vitro” [32]. Limitările utilizării CSE în practica medicală sunt reprezentate de dificultatea recoltării și stocării, de dezvoltarea teratoamelor și de controversele etice legate de utilizarea embrionilor și a materialului genetic uman.

CSA sunt celule nediferențiate care se găsesc printre celulele diferențiate ale unot țesuturi specifice: sistem nervos [33], sânge periferic [34], sânge din cordonul ombilical, țesut adipos, mușchi [35], ficat [36], măduva oasoasă [36], inimă [36], pulpa dentară, endometru [37]. În mod normal CSA se află într-o stare dormantă și încep să prolifereze și să se diferențieze ca răspuns la diferite modificări patologice și stimuli externi. CSA sunt celule multipotente și au un comportament controlat fiind considerate mai sigure în utilizarea lor în terapiile celulare față de CSE pluripotente, care pot avea o diferențiere aberantă care favorizează apatiția teratoamelor. CSA au capacitatea de diferențiere în celule nervoase, cardiace, osteocondrale și adipoase. Tratamentul cu CSA a fost utilizat cu succes în vindecarea plăgilor [38], boala Parkinson [39], diabet [40], leziuni de coloană vertebrală [41], infarct miocardic [42], leziuni osteo-cartilaginoase [43] și boli de sânge.

Având în vedere capacitatea terapeutică a terapiilor cu celule stem este important sa identificăm o sursă de CSA care pot fi obținute sigur, cu ușurință și într-o manieră repetitivă; sângele menstrual poate fi o sursă de CSA care îndeplinește toate aceste deziderate.

În 2004, Chan și colab. a raportat pentru prima dată izolarea celulelor stem din endometrul uman [44], iar în 2007 Meng și colab. au recoltat celule stem din sângele menstrual [45]. Sângele menstrual se poate obține într-un mod ușor accesibil, non-invaziv, repetitiv și cu costuri scăzute.

Literatura de specialitate oferă multiple rezultate care demonstrează prezența unei populații de celule stem la nivelul endometrului. Schwab și colab. a colectat țesut endometrial de la femei de vârstă reproductivă și au preparat culturi de celule stromale endometriale [46]; celulele astfel preparate au fost incubate timp de 4 săptămâni pe medii de inducere a diferențierii celulare către adipocite, osteocite și miocite, care au fost obținute în final. Celulele stem endometriale au fost identificate cu ajutorul a doi markeri celulari perivasculari: CD146 și PDGF-receptor-β [46]. Wolff și colab. a condus un studiu în care au recoltat țesut de la nivelul endometrului, miometrului, trompelor uterine și din ligamentele utero-sacrate [47]; aceste celule au fost inoculate pe medii specifice pentru diferențierea condrocitelor timp de 21 de zile; în urma analizei țesuturilor obținute, s-a demonstrat că doar celulele endometriale s-au diferențiat în condrocite, ceea ce demonstrează prezența celulelor stem multipotente în endometru.

Sursa celulelor stem endometriale a fost considerată a fi celulele stem fetale care persistă în uterul adult și înlocuiește epiteliul glandular și stroma eliminate o dată cu fiecare menstruație [48]. Alte studii au demonstrat că celulele stem endometriale pot avea și alte origini, cum ar fi măduva osoasă [49, 50, 51, 52]. Există posibilitatea ca celuelele stem să migreze către țesuturile lezate și să fie responsabile pentru angiogeneză și trans-diferențierea lor spre celuele unui nou țesut; trans-diferențierea, cunoscută și ca plasticitatea celulelor stem, este procesul în care celulele ununi anumit țesut își pierd funcția inițială și markerii specifici pentru a se diferenția într-o nouă linie tisulară, cu funcție și markeri diferiți [53]. Ikoma și colab. au evidențiat diferențierea celulelor stem în glande endometriale, utilizând măduva osoasă recoltată de la donator masculin și inoculată receptorilor de sex feminin [52].

Celulele stem endometriale pot fi eliminate (pe cale retrogradă) în timpul menstruației prin trompele uterine în cavitatea peritoneală unde pot forma implanturi endometriozice [48]. Gargett și colab. emite o ipoteză conform căreia leziunile endometriozice severe se dezvoltă din celule stem endometriale, iar cele care sunt autolimitate se dezvoltă din celule mature [54].

Investigarea celulelor stem endometriale are o importanță remarcabilă, deoarece pot fi obținute într-o manieră facilă și practic nelimitată, existând astfel premisele dezvoltării unor noi strategii terapeutice care vizează o gamă largă de patologii.

Bibliografie

[1] Streuli I, de Ziegler D, Santulli P, Marcellin L, Borghese B, Batteux F, Chapron C: An update on the pharmacological management of endometriosis. Expert Opin Pharmacother 2013, 14:291–305.

[2] Kauppila A, Puolakka J, Ylikorkala O: Prostaglandin biosynthesis inhibitors

and endometriosis. Prostaglandins 1979, 18:655–661.

[3] Andersson KE: Side-effects of prostaglandin synthetase inhibitors. Acta

Obstet Gynecol Scand Suppl 1979, 87:101–104.

[4] Abou-Setta AM, Houston B, Al-Inany HG, Farquhar C: Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. Cochrane Database Syst Rev 2013, 1, CD005072.

[5] Lethaby AE1, Cooke I, Rees M: Progesterone or progestogen-releasing

intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2005, :CD002126.

[6] Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, Hassan D, Rosa ESJC, Podgaec S,

Bahamondes L: Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod 2005, 20:1993–1998.

[7] Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A: Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007, :CD001019.

[8] Bahamondes L, Bahamondes MV: New and emerging contraceptives: a

state-of-the-art review. Int J Womens Health 2014, 6:221–234.

[9] Nirgianakis K, Bersinger NA, McKinnon B, Kostov P, Imboden S, Mueller MD: Regression of the inflammatory microenvironment of the peritoneal

cavity in women with endometriosis by GnRHa treatment. Eur J Obstet

Gynecol Reprod Biol 2013, 170(2):550–554.

[10] Takeichi M. The cadherins: cell-cell adhesion molecules controlling

animal morphogenesis. Development 1988; 102:639-55.

[11] Inoue M, Ogawa H, Miyata M, Shiozaki H, Tanizawa O. Expression

of E-cadherin in normal, benign and malignant tissues of female genital organs. Am J Clin Pathol 1992;98:76-80.

[12] Blaschuk OW, Farookhi R. Estradiol stimulates cadherin expression

in rat granulosa cells. Dev Biol 1989;136:564-7.

[13] Goodwin M, Yap AS. Classical cadherin adhesion molecules: coordinating cell adhesion, signaling and the cytoskeleton. J Mol Histol 2004;35:839–844.

[14] Shaco-Levy R, Sharabi S, Benharroch D, Piura B, Sion-Vardy N: Matrix

metalloproteinases 2 and 9, E-cadherin, and beta-catenin expression

in endometriosis, low-grade endometrial carcinoma and non-neoplastic

eutopic endometrium. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008, 139:226–232.

[15] van der Linden PJQ, de Goeij AFPM, Dunselman GAJ, Arends JW, Evers JLH. P-cadherin expression in human endometrium and endometriosis. Gynaecol Obstet Invest 1994;38:183-5.

[16] Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW, Buck CA, Schinnar R, Bilker W, Strom BL: Aberrant integrin expression in the endometrium of women with

endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79:643–649.

[17] Poncelet C, Cornelis F, Tepper M, Sauce E, Magan N, Wolf JP, Ziol M:

Expression of E- and N-cadherin and CD44 in endometrium and

hydrosalpinges from infertile women. Fertil Steril 2010, 94:2909–2912.

[18] Gaetje R, Kotzian S, Herrmann G, Baumann R, Starzinski-Powitz A: Nonmalignant epithelial cells, potentially invasive in human endometriosis, lack the tumor suppressor molecule E-cadherin. Am J Pathol 1997, 150:461–467.

[19] Ueda M, Yamashita Y, Takehara M, Terai Y, Kumagai K, Ueki K, Kanda K, Hung YC, Ueki M: Gene expression of adhesion molecules and matrix

metalloproteinases in endometriosis. Gynecol Endocrinol 2002, 16:391–402.

[20] Beliard A, Donnez J, Nisolle M, Foidart JM: Localization of laminin, fibronectin, E-cadherin and integrins in endometrium and endometriosis. Fertil Steril 1997, 67:266–272.

[21] Poncelet C, Leblanc M, Walker-Combrouze F, Soriano D, Feldmann G,

Madelenat P, Scoazec JY, Darai E: Expression of cadherins and CD44

isoforms in human endometrium and peritoneal endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2002, 81:195–203.

[22] Fujimoto J, Ichigo S, Hori M, Tamaya T: Alteration of E-cadherin, alpha and beta-catenin mRNA expression in human uterine endometrium during the menstrual cycle. Gynecol Endocrinol 1996, 10:187–191.

[23] Barth AI, Nathke IS and Nelson WJ (1997) Cadherins, catenins and APC

protein: interplay between cytoskeletal complexes and signalling pathways. Curr Opin Cell Biol 9,683–690.

[24] Riethmacher D, Brinkmann V and Birchmeier C (1995) A targeted mutation in the mouse E-cadherin gene results in defective preimplantation development. Proc Natl Acad Sci USA 92,855–859.

[25] Frixen UH, Behrens J, Sachs M et al. E-cadherin-mediated cell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells. J Cell Biol 1991; 113: 173–185.

[26] Chen GT, Tai CT, Yeh LS, Yang TC, Tsai HD: Identification of the cadherin subtypes present in the human peritoneum and endometriotic lesions:

potential role for P-cadherin in the development of endometriosis. Mol Reprod Dev 2002, 62:289–294.

[27] Trolice MP, Pappalardo A, Peluso JJ. Basic fibroblast growth factor and N-cadherin maintain rat granulosa cell and ovarian surface epithelial cell viability by stimulating the tyrosine phosphorylation of the fibroblast growth factor receptors. Endocrinology 1997;138:107–113.

[28] Van Patten K, Parkash V, Jain D. Cadherin expression in gastrointestinal tract endometriosis: possible role in deep tissue invasion and development of malignancy. Modern Pathology (2010) 23, 38–44.

[29] Gargett CE. Uterine stem cells: what is the evidence? Human reproduction update. 2007; 13:87–101.

[30] Bach SP, Renehan AG, Potten CS. Stem cells: the intestinal stem cell as a paradigm. Carcinogenesis. 2000; 21:469–476.

[31] Ko K, Araúzo-Bravo MJ, Tapia N, Kim J, Lin Q, Bernemann C, Han DW,

Gentile L, Reinhardt P, Greber B: Human adult germline stem cells in question. Nature 2010, 465(7301):E1–E1.

[32] Trounson A. The production and directed differentiation of human embryonic stem cells. Endocr Rev. 2006; 27:208–219.

[33] Uchida N, Buck DW, He D, Reitsma MJ, Masek M, Phan TV, Tsukamoto AS, Gage FH, Weissman IL: Direct isolation of human central nervous system

stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97(26):14720–14725.

[34] Spangrude GJ, Smith L, Uchida N, Ikuta K, Heimfeld S, Friedman J, Weissman I: Mouse hematopoietic stem cells. Blood 1991, 78(6):1395–1402.

[35] Jankowski R, Deasy B, Huard J: Muscle-derived stem cells. Gene Ther 2002,

9(10):642–647.

[36] Beltrami AP, Cesselli D, Bergamin N, Marcon P, Rigo S, Puppato E, D’Aurizio F, Verardo R, Piazza S, Pignatelli A: Multipotent cells can be generated in vitro from several adult human organs (heart, liver, and bone

marrow). Blood 2007, 110(9):3438–3446.

[37] Gargett CE, Schwab KE, Zillwood RM, Nguyen HP, Wu D: Isolation and

culture of epithelial progenitors and mesenchymal stem cells from human endometrium. Biol Reprod 2009, 80(6):1136–1145.

[38] Fu, X., Fang, L., Li, X., Cheng, B., Sheng, Z., 2006. Enhanced wound-healing quality with bone marrow mesenchymal stem cells autografting after skin injury. Wound Repair Regen., 14(3):325-335.

[39] E. F.Wolff, X.-B. Gao, K. V. Yao et al., “Endometrial stem cell transplantation restores dopamine production in a Parkinson’s disease model”, Journal of Cellular andMolecularMedicine, vol. 15, no. 4, pp. 747–755, 2011.

[40] Piacibello, W., Sanavio, F., Severino, A., Dane, A., Gammaitoni, L., Fagioli, F., Perissinotto, E., Cavalloni, G., Kollet, O., Lapidot, T., et al., 1999. Engraftment in nonobese diabetic severe combined immunodeficient mice of

human CD34+ cord blood cells after ex vivo expansion: evidence for the amplification and self-renewal of repopulating stem cells. Blood, 93(11):3736-3749.

[41] Yamazaki, Y., Kanno, H., Maeda, K., Yoshida, T., Kobayashi, N., Kubo, A., Yamaguchi, Y., Saito, T., 2010. Engrafted VHL peptide-delivered bone marrow stromal cells promote spinal cord repair in rats. Neuroreport, 21(4):

287-292.

[42] Patel, A.N., Geffner, L., Vina, R.F., Saslavsky, J., Urschel, H.C.Jr, Kormos, R., Benetti, F., 2005. Surgical treatment for congestive heart failure with autologous adult stem cell transplantation: a prospective randomized study. J.

Thorac. Cardiovasc. Surg., 130(6):1631-1638.

[43] Vilquin, J.T., Rosset, P., 2006. Mesenchymal stem cells in bone and cartilage repair: current status. Regen. Med., 1(4):589-604.

[44] R.W. S. Chan, K. E. Schwab, and C. E. Gargett, “Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells”, Biology of Reproduction, vol. 70, no. 6, pp. 1738–1750, 2004.

[45] X.Meng, T. E. Ichim, J. Zhong et al., “Endometrial regenerative cells: a novel stem cell population”, Journal of Translational Medicine, vol. 5, article 57, 2007.

[46] Schwab KE, Gargett CE. Co-expression of two perivascular cell markers isolates mesenchymal stem-like cells from human endometrium. Hum Reprod. 2007; 22:2903–2911.

[47] Wolff EF, Wolff AB, Hongling D, Taylor HS. Demonstration of multipotent stem cells in the adult human endometrium by in vitro chondrogenesis. Reprod Sci. 2007; 14:524–533.

[48] Sasson IE, Taylor HS. Stem cells and the pathogenesis of endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:106–115.

[49] Taylor HS. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients. JAMA. 2004; 292:81–85.

[50] Du H, Taylor HS. Contribution of bone marrow-derived stem cells to endometrium and endometriosis. Stem Cells. 2007; 25:2082–2086.

[51] Mints M, Jansson M, Sadeghi B, Westgren M, Uzunel M, Hassan M, Palmblad J. Endometrial endothelial cells are derived from donor stem cells in a bone marrow transplant recipient. Hum Reprod. 2008; 23:139–143.

[52] Ikoma T, Kyo S, Maida Y, Ozaki S, Takakura M, Nakao S, Inoue M. Bone marrow-derived cells from male donors can compose endometrial glands in female transplant recipients. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201:608, e601–608.

[53] Du H, Taylor HS. Stem cells and reproduction. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010; 22:235–241.

[54] Gargett CE, Masuda H. Adult stem cells in the endometrium. Mol Hum Reprod. 2010; 16:818–834.