Background

Informaţii generale despre endometrioză
Uterul este un organ cavitar pelvin, în formă de pară, în care fătul se dezvoltă în timpul sarcinii. Pentru a îndeplini această funcţie, uterul trebuie să îndeplinescă două condiţii: o structură adecvată şi responsivitate la steroizii ovarieni (estrogen şi progesteron). Uterul are un strat gros de musculatură netedă numit miometru şi un strat subţire de epiteliu columnar numit endometru. Endometrul este format dintr-un strat funcţional de celule, care se elimină în cursul fiecărui ciclu menstrual şi un strat bazal, din care ia naştere stratul funcţional.

Principala funcţie a endometrului este de a acţiona ca un mediu adecvat pentru implantarea blastochistului după fecundare. Originea embriologică a endometrului, ca parte a unui organ care rezultă dintr-o structură foarte bine definită (ductul paramezonefrotic), face dificilă formarea naturală a unui astfel de ţesut în alte locuri. Prin urmare, singura localizare justificată embriologic şi fiziologic a ţesutului endometrial este în uter. Dacă se foloseşte termenul de eutopic pentru endometrul cu localizare normală, termenul de ectopic defineşte o entitate patologică pentru endometrul cu localizare înafara cavităţii uterine.

Prezenţa endometrului ectopic a fost descrisă pentru prima dată în anii 1860 când patologul von Rokitanski a analizat conţinutul formaţiunilor ovariene chistice colorate ciocolatiu⁽⁶⁾. Aceste menţionări şi descrieri sporadice au fost înglobate într-un studiu sistematic de la sfârşitul secolului al XX-lea de către ginecologul John Sampson⁽⁶⁾, care a introdus termenul de endometrioză, referindu-se la prezenţa endometrului ectopic în cavitatea pelvină. Deşi a fost trecută cu vederea în cea mai mare parte a secolului XX, endometrioza a început să câştige teren ca subiect pentru studiile ştiinţifice odată cu creşterea utilizării laparoscopiei în diagnosticul şi tratamentul afecţiunilor ginecologice. În timp ce patogeneza endometriozei rămâne încă necunoscută, studiile moderne s-au axat pe mecanismele moleculare şi celulare ale bolii.

Endometrioza poate fi astfel definită ca o boală benignă a aparatului genital feminin, caracterizată prin prezenţa de implanturi (sau “insule”) de ţesut endometrial înafara cavităţii uterine. Endometrioza este o boală cronică cu două manifestări importante: dureri cronice pelvine şi infertilitate.

Cele mai frecvente localizări de implantare ectopică a ţesutului endometrial sunt ovarele şi trompele uterine, precum şi zonele aflate între uter şi fundurile de sac peritoneale anterior şi posterior, ligamentele uterine şi peritoneul parietal pelvin ⁽¹⁾. Implanturile endometriozice pot fi găsite şi dincolo de organele genitale la nivelul altor organe din cavitatea peritoneală, cum ar fi intestinele, vezica urinară sau ureterul pelvin. Implanturi de endometru ectopic au fost găsite la nivelul cicatricelor chirurgicale, plămânilor sau chiar în creier.

Prevalenţa endometriozei este dificil de estimat în cadrul grupului de paciente tinere, în principal datorită faptului că majoritatea femeilor care solicită tratament au vârste cuprinse între 15 şi 49 de ani, cu un vârf de incidenţă între 28 şi 35 de ani. Aceste femei sunt de vârstă fertilă şi vârful de incidenţă al endometriozei coincide cu vârful de reproducere la femeile cu un statul socio-economic crescut. De asemenea, au fost documentate cazuri rare de endometrioză la fete aflate înaintea pubertăţii, la femei aflate la menopauză sau la paciente histerectomizate ⁽¹⁾.

Un diagnostic cert de endometrioză este posibil numai după excizia chirurgicală şi analiza histopatologică a focarelor. Trebuie de asemenea luat în considerare faptul că alte femei pot suferi de forme pauci- sau asimptomatice ale bolii şi ca urmare nu solicită tratament invaziv. Boala poate provoca în cele din urmă o scădere semnificativă a calităţii vieţii pacientei, dar nu reprezintă niciodată o ameninţare pentru viaţa ei. Acesta este motivul pentru care programele de screening care ar putea detecta cazurile asimptomatice sunt considerate, pe bună dreptate, prea costisitoare.

Având în vedere aceste limitări se poate doar estima prevalenţa endometriozei ca fiind între 5-10% din populaţia de sex feminin ⁽⁷⁾. Privind femeile care suferă de infertilitate, studiile arată o prevalenţă mult mai mare – se estimează că 20-50% din femeile infertile au o formă de endometrioză ⁽⁸⁾. Cu toate acestea, un alt studiu corelează endometrioza cu aproximativ 80% din cazurile de dureri cronice pelvine la femeile de vârstă reproductivă ⁽⁹⁾. Legătura dintre gravitatea şi extinderea endometriozei şi aceste două condiţii nu este foarte clară şi va fi discutată în continuare.

Deşi este în mod clar o boală benignă, endometrioza împărtăşeşte multe caracteristici cu patologia malignă, în special cu neoplasmele estrogen-dependente. Celulele endometriale ectopice demonstrează un potenţial agresiv, care le permite să prolifereze în afara localizării lor foziologice, din cauza:

• aderenţelor crescute la celulele peritoneale ⁽¹⁰⁾
• invaziei crescute datorată unei scăderi a nivelului epitelial de E-caderină, cu creşterea concomitentă a N-caderinei(11) şi secreţia crescută a metalproteinazelor capabile de a digera proteinele matricei extracelulare, permiţând celulelor să invadeze membranele bazale bogate în colagen ⁽⁴⁾
• capacităţii sporite de neoangiogenză (“angiogeneză inflamatorie”)
• stresului oxidativ crescut ⁽¹²⁾
• rezistenţei la apoptoză ⁽¹³⁾

Aceste caracteristici sunt considerate a fi rezultatul unor modificări genetice care apar în principal în stadii avansate de endometrioză ⁽¹⁴⁾. Este important de remarcat faptul că, în ciuda tuturor acestor caracteristici, endometrioza nu are nici o legatură cu cancerul endometrial. A fost însă asociată cu unele forme de cancer ovarian, limfom non-Hodgkin şi cancer cerebral ⁽¹⁾.

Teoriile clasice cu privire la patogeneza endometriozei
Au fost descrise mai multe teorii cu privire la patogeneza endometriozei, dar nici una dintre ele nu a fost până acum în măsură să înglobeze toate caracteristicile şi variaţiile acestei boli. Cele mai importante patru teorii sunt: prezenţa menstruaţiei retrograde, metaplazia celomică, teoria Műlleriană şi diseminarea/transplantul limfatic ⁽¹⁾.

A. Menstruaţia retrogradă
Propusă de către John Sampson în 1921 ⁽⁶⁾, această teorie este varianta cea mai larg acceptată până la această dată. Menstruaţia retrogradă presupune ca o mică cantitate de sânge menstrual să curgă înapoi prin trompele uterine în cavitatea peritoneală în timpul fiecărui ciclu lunar. Prin urmare, celulele endometriale devin ectopice prin această cale şi se implantează pe diverse suprafeţe peritoneale pentru a forma un implant endometriozic. În ultimii ani, menstruaţia retrogradă a fost documentată din ce în ce mai mult ca un process fiziologic care are loc la mamifere şi la oameni, indiferent de prezenţa endometriozei. Acest lucru înseamnă că trebuie să existe cel puţin un alt factor prezent doar la o parte din femei, care permite celulelor endometriale sa supravieţuiască in afara mediului lor obişnuit.

B. Metaplazia celomică
Teoria celomică afirmă că celulele peritoneale sunt supuse metaplaziei în celule endometriale. Metaplazia ţesutului peritoneal în ţesut endometrial a fost documentată în laborator; cu toate acestea, nu inseamnă că această transformare poate avea loc şi in vivo. Metaplazia este cunoscută a fi un proces reversibil odată ce stimulul care a declanşat-o încetează. Nu există forme documentate de “regresie spontană” în endometrioză. Celulele endometriale nu sunt în nici un fel “mai rezistente” sau mai bine echipate pentru a rezista inflamaţiei decât celulele peritoneale. Nu în ultimul rând, schimbările metaplazice sunt asociate cu un risc mai mare de anaplazie (imaturitatea nucleară care duce la modificări neoplazice), dar implantele endometriozice nu evoluează niciodată în adenocarcinoame endometriale.

C. Teoria Műlleriană
Teoria Műlleriană se referă la posibilitatea ca unele celule primordiale din ductele mulleriene să ramână în aceeaşi stare (să nu participe la organogeneză) şi, ulterior, să se transforme în celule endometriale independente a uterului nou format. Această teorie ar explica frecvenţa endometriozei pelvine precum şi prezenţa endometriozei la femeile fără menstruaţie. De asemenea, autopsiile fetale au adus dovezi în acest sens.

D. Diseminarea şi/sau transplantul limfatic
Pentru a explica prezenţa implanturilor endometriozice în afara cavităţii peritoneale, a fost propusă teoria de diseminare a implanturilor endometriale pe cale limfatică sau vasculară. Transplantul iatrogen de celule endometriale care au format noduli endometriozici a fost frecvent observat la nivelul cicatricilor de tip Pfannenstiel (după intervenţii chirurgicale ginecologice sau după cezariană) şi chiar şi la nivelul ombilicului (nodul Villar).

Diagnosticul şi stadializarea endometriozei
Diagnosticul de endometrioza se poate stabili în urma investigațiilor efectuate pentru:

• dureri pelviene cronice, care pot fi fie ciclice sau cronice, dispareunie sau dureri la defecatie ⁽¹⁾, dureri care nu se corelează cu extinderea sau severitatea bolii, dar poate fi legate de profunzimea invaziei leziunilor de endometrioză ⁽¹⁶⁾
• infertilitate în absența unor anomalii genetice, malformatii genitale, dezechilibre hormonale.

Metodele de investigaţie utilizate pentru stabilirea diagnosticului de endometrioza sunt multiple și variază de la examenul clinic și imagistic (ecografia transvaginală, RMN) până la diagnostic laparoscopic ⁽¹⁾. Deşi ghidurile curente nu recomandă evaluarea histologică a implantelor endometriozice pentru stabilirea diagnosticului, bazându-se exclusiv pe vizualizarea laparoscopică a leziunilor, în absența unei confirmarii histopatologice de multe ori diagnosticul poate fi exagerat ⁽¹⁵⁾.

Stadializarea actuală a Societatii Americane de Medicina Reproductiva (ASRM) a fost actualizată în 1997. Stadializarea se realizează pe baza datelor despre localizarea țesutului ectopic, întinderea și profunzimea invaziei, culoarea leziunilor (semnificând anomalii biochimice concurente cu activitatea bolii), prezența și aspectul aderențelor peritoneale ⁽¹⁵⁾. Astfel endometrioza este clasificată în patru stadii: minimă (scor 1-5), ușoară (scor 6-15), moderată (scor 16-40) și severă (scor> 40). Cu toate acestea, estimarea referitoare la potențialul fertil al pacientei și riscurile de recidivă existent şi în formele ușoare și moderate ale bolii nu sunt cuprinse în această stadializare ⁽¹⁷⁾.

Opţiuni terapeutice în endometrioză
Deși unele forme de endometrioză sunt asimptomatice (în special în stadiile incipiente ale bolii), multe femei solicită ajutor medical datorită simptomatologiei, iar pe termen lung, cheltuielile materiale pe tratamentul medical, proceduri chirurgicale și tehnici de reproducere umană sunt mari, la care se adaugă pierderea financiară ca urmare a concediilor medicale frecvente si scăderea capacităţii de muncă. Prin urmare, endometrioza trebuie să fie văzută ca o problemă importantă de sănătate publică, cu un impact mare asupra resurselor materiale și umane ale oricărui stat.

Tratamentul medical al endometriozei este concentrat pe răspunsul şesutului endometrial ectopic la steroizi ovarieni. Endometru (indiferent de localizare) reacționează la schimbările ciclice hormonale ovariene prin proliferarea, diferențierea și prin producerea de factori autocrini și paracrini⁽¹⁸⁾. Stimularea estrogenică induce hiperplazie endometrială și este însoțită de agravarea simptomelor, prin urmare, terapia medicală încearcă să inhibe producerea sau efectul estrogenilor, în principal prin inducerea anovulației cronice.

Progestativele (administrate pe cale orală sau prin intermediul dispozitivelor intrauterine cu progesteron) au fost folosite pentru a antagoniza efectele estrogenice provocând atrofia endometrială, dovedindu-se a fi relativ eficiente în diminuarea simptomatologiei dureroase şi reducerea ratei de recurenţe. Efectele secundare includ acnee, creștere în greutate și tulburări de ciclu menstrual. Modulatori selectivi de receptori progesteronici (PSRM) sunt o nouă alternativă terapeutică şi se derulează în prezent studii clinice pentru utilizarea lor în patologia ginecologica benigna ⁽¹⁾.

Anovulatia poate fi indusă prin utilizarea de androgeni, care inhibă eliberarea hormonului luteinizant (LH) sau agoniști de gonadotropin releasing hormon (GnRH) care inhibă secreția hipofizară de FSH și LH. Totuși, ambele tipuri de compuși au efecte secundare semnificative. Utilizarea pe termen lung a agoniștilor de GnRH induce pacientei menopauză artificială cu toate efectele negative ale hipoestrogenismului, cea mai importantă fiind reducerea densității osoase cu apariţia consecutivă a osteoporozei. Androgenii determină o masculinizare fenotipică, caracterizată prin hirsutism și îngroșarea vocii, dislipidemii, însoţite de simptome asemănătoare celor din menopauza (bufeuri, sindromul anxios-depresiv).

Studii recente au explorat rolul inhibitorilor de aromatază în tratamentul endometriozei ⁽¹⁹⁾ observandu-se că endometrul ectopic este capabil să producă aromatază (o enzimă implicată direct în sinteza estrogenului) generând astfel propria sa sursă de stimulare hormonală . Inhibitorii de aromatază au efecte secundare similare cu cele date de agoniştii de GnRH şi reprezintă o alternativa terapeutică, studiată în prezent, pentru pacienţii cu endometrioză severă.

Intervenția chirurgicală în endometrioză constituie varianta cea mai atractivă pentru tratamentul acestei boli, în principal datorită faptului că laparoscopia este esențială pentru diagnosticarea bolii. Excizia laparoscopică a leziunilor și liza aderentelor peritoneale reduc imediat aproape toate simptomele, în cele mai multe din cazuri, dar aceasta nu împiedică apariţia recidivelor. Chirurgia clasică (prin laparotomie) este rezervată pentru cazurile de endometrioză severă cu modificări semnificative ale anatomiei pelviene şi cazurilor cu intervenţii repetate în antecedente pentru endometrioză. La femeile peste 50 de ani cu simptomatologie dureroasă severă, tratamentul chirurgical este cea mai bună opţiune practicându-se histerectomie totală cu anexectomie bilaterală.

Tratamentul endometriozei asociate cu infertilitate - este, de asemenea, chirurgical, obiectivul fiind ablaţia leziunilor de endometrioză şi restabilirea anatomiei utero-anexiale. În practică, cu toate acestea, multe femei sunt obligate să recurgă la tehnici de reproducere asistată, în scopul de a obţine o sarcină. Recidiva leziunilor de endometrioză, precum și formarea aderenţelor în urma intervențiilor chirurgicale repetate pot avea un impact negativ asupra fertilităţii. Tratamentul medical administrat pe termen lung induce anovulație şi atrofie endometrială, afectarea receptivitaţii endometrului pentru implantarea embrionului fiind studiată în prezent.

Mecanismele moleculare şi imune în endometrioză
Implantarea și supraviețuirea celulelor endometriale ectopice, precum și manifestările clinice ale endometriozei sunt, probabil, veriga finală într-un complex de procese biologice aberante. Din punct de vedere molecular există o cauză și un efect, care duc la formarea și perpetuarea reapariției implanturilor endometriale, subiect de din ce în ce mai frecvent dezbatut în cercetarea fundamentală. Cele mai multe studii au specificat ceea ce știm în prezent despre profilul genetic, molecular, celular şi imunologic al endometrului normal receptiv la mamiferele fertile (inclusiv oameni). Aceste date au fost până în prezent puse în comparație cu caracteristicile endometrului eutopic la femeile care suferă de endometrioză, pentru a înțelege legătura dintre endometrioză şi infertilitate. Un element nou, important propus de proiectul nostru constă în compararea probelor, recoltate de la aceeaşi pacientă, de endometru ectopic și eutopic (endometriozic) în funcție de biomarkerii celulari și moleculari, urmărirea în dinamică prin monitorizarea evoluției acestor rezultate după o intervenție chirurgicală și după tratament medical pe termen lung.

Studiile efectuate până în prezent s-a concentrat pe:

• profilul genomic al pacientelor care sufera de endometrioză
• rolul factorilor epigenetici în dezvoltarea bolii
• răspunsul endometrului ectopic la estrogen și progesteron
• posibilele disfuncții imunologice la pacienții cu endometrioză
• potențialul de invazie și angiogeneză al celulelor endometriotice
• factorii peritoneali care pot favoriza implantarea de endometru ectopic

A. Profilul genomic al pacientelor cu endometrioza
Primele studii privind legatura dintre factorii genetici şi endometrioză au subliniat faptul că fiicele și surorile femeilor cu această boală au de până la zece ori mai multe şanse de a avea endometrioză în decursul vieții lor ⁽²⁰⁾.Locusurile genice afectate, cum ar fi mutaţiile pe 10q26 și 20p13 au fost descrise într-un grup australian de peste 1000 de femei cu endometrioză⁽²¹⁾, dar aceasta constatare nu a fost confirmată independent. În prezent, endometrioza este considerată a fi o boală poligenică moștenită cu etiologie multifactorială complexă. Primul studiu al profilului expresiei genice a endometriozei folosind tehnologia microarray a fost efectuat în 2002 ⁽²²⁾.Cu ajutorul unei sonde care conține> 4000 gene, cercetatorii au descoperit supraexpresia a opt gene în implanturi endometriotice comparativ cu endometru uterin normal. Există gene cunoscute în prezent exprimate aberant în timpul implantării la femeile cu endometrioză, care pot fi candidate pentru inițierea și evoluţia bolii sau pentru infertilitate.

B. Disfuncţia imunologică la pacientele cu endometrioză
Implicarea sistemului imunitar în patogeneza endometriozei a fost dovedită de numeroase studii publicate în ultimii zece ani. Majoritatea studiilor s-au concentrat asupra prezenței diferitelor citokine în lichidul peritoneal al pacientelor cu endometrioză, secretate de un număr semnificativ crescut de macrofage activate în lichidul peritoneal. Macrofage persistă mai mult în cavitatea peritoneală, persistenţp cauzată de creșterea producției de factor inhibitor de migrație (MIF) consecutiv nivelului crescut de interleukina 1 (IL1) în lichidul peritoneal la femeile cu endometrioza ⁽²³⁾. Concentrațiile factorului de necroză tumorală alfa (TNFα) și interleukina-6 (IL6) au fost, de asemenea, semnificativ mai mari în lichidul peritoneal al pacienelor cu endometrioză ⁽²⁴⁾.

Accentul recent al studiilor s-a mutat la substanțele care au un rol-cheie în inflamaţie şi implantare: interleukine 15 (IL15) și 18 (IL18). IL18 este o citokina pleiotropica cunoscută a fi implicata in diverse boli imune. Au fost detectate nivele crescute ale IL18 în lichidul peritoneal al pacientelor cu endometrioză, spre deosebire de țesutul non-endometriotic ⁽²⁵⁾.Cu toate acestea, date mai recente infirmă această constatare, sustinând că pacientele cu endometrioză severă au nivele mai ridicate de IL12 indiferent de nivelul de IL18, ceea ce sugerează că în cazul acestei boli o cale alternativă este implicată în inducerea răspunsului imun T-helper ⁽²⁶⁾. Un alt studiu a evaluat expresia IL18 la nivelul endometrului eutopic și ectopic la pacientele cu endometrioza prin imunohistochimie și RT-PCR semicantitativ. La pacientele cu endometrioză s-a evidenţiat un efect de down-regulation în expresia IL18 la nivelul endometrului ectopic și eutopic. Putem concluziona că variațiile IL18 în endometrioză sunt insuficient cunoscute.

Endometru ectopic exprimă nivele crescute ale IL15, ARNm și proteine comparativ cu endometrul eutopic al pacientelor cu endometrioză sau din grupul control, indiferent de fazele ciclului menstrual. Celulele epiteliale endometriale au dovedit a fi principalul loc de exprimare a IL15. Conținutul lichidului peritoneal de IL15 arată o tendință către concentrații mai mari la femeile cu endometrioză, comparativ cu grupurile de control fertile, fără patologie pelviană. Expresia crescută în endometrul ectopic sugerează că această citokină joaca un rol-cheie în răspunsul inflamator-imun local, valori care devin critice în anomalii asociate cu endometrioza⁽²⁷⁾. Nivelul de IL15 din lichidul peritoneal a fost invers proporţional corelat cu profunzimea invaziei și stadiul bolii, sugerând un posibil rol pentru această citokină în apariţia leziunilor de endometrioză. Studiul ce demonstrează supraexpresia genei IL15 la nivelul biopsiilor de endometru eutopic recoltate în perioada propice implantării embrionului de la pacientele sănătoase,au evidenţiat un nivel redus al IL15 la pacientele cu endometrioză⁽²⁸⁾.

C. Potențialul de invazie și angiogeneză al celulelor endometriotice
Celulele endometrului ectopic sunt cunoscute de a poseda un potential invaziv ridicat. Această caracteristică este confirmată de o scădere a nivelului de E-cadherin epiteliale (reducerea interacțiunii celulă -celulă) și o creștere sincronă a nivelelor de N-cadherin (medierea interacțiunii cu celulele extrauterine)⁽¹¹⁾. Celulele din implantele endometriozice Cytokeratin-pozitive și E-cadherin negative vor avea un fenotip invaziv, care este similar cu cea a celulelor carcinomului. Secretia mare a matrix-metaloproteinazelor (MMP) permite celulelor ectopice de a digera matricea extracelulară determinând invadarea reţelei de colagen a membranei bazale ⁽⁴⁾.

Legătura dintre endometrioza si infertilitate
Înțelegerea noastră actuală asupra asocierii între endometrioză și infertilitate rămâne incompletă și se bazează pe diferențele dintre expresia diferitilor markeri în mod normal vs. endometru endometriotic. Endometrioza este a doua condiție asociată cu defecte de implantare, care pot duce, de asemenea,la o rata de succes minimă de fertilizare in vitro. A fost raportată o expresie aberantă de biomarkeri endometriali la pacientele cu endometrioză, sugerând că endometrul este afectat de modificările inflamatorii care insoțesc endometrioza.

Integrinele reprezintă cei mai buni markeri de receptivitate a endometrului deși nu poate fi negat nici rolul moleculelor de adeziune, citokinelor, factorilor de creștere, lipidelor, etc. Expresia coordonata de integrinele receptive între embrion și endometru sugerează că acestea joacă un rol critic în aderența și invazia trofoblastică. Date recente sprijină L-selectina, un membru al familiei selectinei, ca o molecula cheie in adeziune și atașarea inițială a embrionului uman. Interacțiunea dintre L-selectina și radicalul carbohidrat pe suprafața endometrială poate servi ca o punte pentru a aduce embrionului în contact intim cu endometru, înainte de atașarea fermă⁽²⁹⁾. Mecanismul de aderență a celulelor este considerat a fi similar cu acțiunile de aderare a leucocitelor pe endoteliul vascular, care se turtesc pentru a obține o aderență crescută necesară invaziei peretelui vascular fenomen ce inplică obligatoriu integrina.

Modul de expresie a citokinelor, factorilor de creștere și a receptorilor lor în timpul ciclului menstrual sugerează un rol atât în dezvoltarea endometrului și implantare. Descoperirile recente susțin un rol important pentru IL-6 în fazele de început ale sarcinii deoarece mRNA endometrial este suprimat în faza secretorie mijlocie a pacientelor cu avorturi recurente⁽³⁰⁾. Nivelurile IL1α și IL1ra în lichidul peritoneal și ser la femeile cu endometrioză au dovedit a fi mai mari decât la femeile normale. Deprecierea activității de reglare a IL1 în lichidul peritoneal și ser la femei cu endometrioză poate juca un rol important în patogeneza și dezvoltarea de infertilității asociate cu endometrioza.

2. REFERINȚE

1. Schorge JO, Schaefer JI et al – Williams’ Gynecology, First Edition - The McGraw Hill Companies, 2008 – Chapter 10 (“Endometriosis”): 225-43
2. Prentice A et al – Ovarian steroid receptor expression in endometriosis and in two potential parent epithelia: endometrium and peritoneal mesothelium -Hum Reprod. 1992 Oct;7(9): 1318-25
3. Cunningham DS, Hansen KA, Coddington, CC – Changes in T-cell regulation of responses to self antigens in women with pelvic endometriosis - Fertil Steril 1992 Jul; 58(1):114-9
4. Juhasz-Bőss I, Hofele A, Lattrich C, Buchholz S, Ortmann O, Malik E – Matrix metalloproteinases messenger RNA expression in human endometriosis grafts cultured on a chicken chorioallantoic membrane - Fertil Steril 2010 Jun; 94(1):40-5
5. Liu H, Lang JH – Is abnormal eutopic endometrium the cause of endometriosis? The role of eutopic endometrium in pathogenesis of endometriosis - Med Sci Monit 2011 Apr; 17(4):RA92-9
6. Benagiano G, Brosens I - The history of endometriosis: identifying the disease - Hum Reprod 1991 Aug;6(7):963-8
7. Wheeler JM – Epidemiology of endometriosis-associated infertility – J Reprod Med Jan 1989;34(1): 41-6
8. Strathy, JH, Molgaard CA, Coulam CB, Melton LH – Endometriosis and infertility: a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women – Fertil Steril Dec 1982; 38(6):667-72
9. Carter, JE – Combined hysteroscopic and laparoscopic findings in patients with chronic pelvic pain – J Am Assoc Gynecol Laparosc Nov 1994;2(1):43-7
10. Griffith JS, Liu YG, Tekmal RR, Binkley PA, Holden AE, Schenken RS – Menstrual endometrial cells from women with endometriosis demonstrate increased adherence to peritoneal cells and increased expression of CD44 splice variants – Fertil Steril 2010 Apr;93(6):1745-9
11. Starzinski-Powitz A, Handrow-Metzmacher H, Kotzian S – The putative role of cell adhesion molecules in endometriosis: can we learn from tumor metastasis? – Mol Med Today, 1999 Jul;5(7):304-9
12. Carvalho L, Podgaec S, Bellodi-Privato M, Falcone T, Abrao, MS – Role of eutopic endometrium in pelvic endometriosis – J Minim Invasive Gynecol. 2011 Jul-Aug;18(4):419-27
13. Nasu K, Yuge A, Tsuno A, Nishida M, Narahara H – Involvement of resistance to apoptosis in the pathogenesis of endometriosis – Histol Histopathol. 2009 Sep;24(9):118-92
14. Fauser BCJM, Diedrich K, Bouchard P et al – Contemporary genetic technologies and female reproduction – Hum Reprod Update 2011 Nov;17(6): 829-47
15. American Society for Reproductive Medicine - Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis - 1996. Fertil Steril 67:817, 1997
16. Koninckx PR, Braet P, Kennedy SH, et al - Dioxin pollution and endometriosis in Belgium - Hum Reprod, 9:1001, 1994
17. Guzick DS, Silliman NP et al - Prediction of pregnancy in infertile women based on the American Society for Reproductive Medicine's revised classification of endometriosis - Fertil Steril 67:822, 1997
18. Vinatier D, Orazi G, Cosson M, Dufour P - heories of endometriosis - Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001 96:21–34
19. Amsterdam LL, Gentry W, Jobanputra S, et al - Anastrazole and oral contraceptives: a novel treatment for endometriosis - Fertil Steril 84:300, 2005
20. Eskenazi B, Warner ML – Epidemiology of endometriosis – Obstet Gynecol Clin North Am. Jun 1997;24(2):235-58
21. Treloar SA et al – Genomewide Linkage Study in 1,176 Affected Sister Pair Families Identifies a Significant Susceptibility Locus for Endometriosis on Chromosone 10q26 – Am J Hum Genet. 2005 Sep; 77(3): 365-76
22. Eyster KM, Boles AL, Brannian JD, Hansen KA – DNA microarray of gene expression markers of endometriosis – Fertil Steril 2002 Jan; 77(1):38-42
23. Kats R, Metz CN, Akoum A – Macrophage Migration Inhibitory Factor Is Markedly Expressed in Active and Early-Stage Endometriotic Lesions – J Clin Endocrinol Metab 2002 Feb;87(2):883-9
24. Iwabe T, Harada T, Terakawa N – Role of cytokines in endometriosis-associated infertility – Gynecol Obstet Invest 2002;53 Suppl 1:19-25
25. Oku H et al – Role of IL18 in pathogenesis of endometriosis – Hum Reprod 2004 19(3): 709-14
26. Fairbanks F, Abrão MS, Podgaec S, Dias JA, de Oliviera RM, Rizzo LV – IL12 but not IL18 is associated with severe endometriosis – Fertil Steril 2009 Feb; 91(2):320-4
27. Chegini N, Roberts M, Ripps B – Differential expression of IL13 and IL15 in ectopic and eutopic endometrium of women with endometriosis and normal fertile women – Am J Reprod Immunol 2003 Feb;49(2):75-83
28. Kao LC, Germeyer A et al – Expression Profiling of Endometrium from Women with Endometriosis Reveals Candidate for Disease-Based Implantation Failure and Infertility – Endocrinology 2003 Jul 144(7) 2870-2881
29. Alon R, Rosen S – Rolling on N-linked glycans: a new way to present L-selectin binding sites – Nature Immunology 2007 8, 339-41
30. von Wolff, M, Stieger S, Lumpp K et al – Endometrial IL6 in vitro is not regulated directly by female steroid hormones, but by pro-inflammatory CK and hypoxia – Mol Hum Reprod 2002 1096-02